Base moléculaire et principes de conception de la façade commutable

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4056 (2023) Citer cet article

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Au cours de la migration cellulaire, la polarité avant-arrière est régulée spatio-temporellement ; cependant, la conception sous-jacente des interactions réglementaires varie. Dans les cellules de Myxococcus xanthus en forme de bâtonnet, un interrupteur à bascule spatial régule dynamiquement la polarité avant-arrière. Le module de polarité établit la polarité avant-arrière en garantissant la localisation des pôles avant de la petite GTPase MglA. A l’inverse, le système chimiosensoriel Frz, en agissant sur le module de polarité, provoque des inversions de polarité. La localisation de MglA dépend des complexes RomR/RomX GEF et MglB/RomY GAP qui se localisent asymétriquement par rapport aux pôles par des mécanismes inconnus. Ici, nous montrons que RomR et les protéines des domaines de barrage MglB et MglC génèrent une rétroaction positive en formant un complexe RomR/MglC/MglB, établissant ainsi le pôle arrière avec une activité GAP élevée qui n'est pas permissive pour MglA. MglA à l'avant s'engage dans une rétroaction négative qui brise la rétroaction positive RomR/MglC/MglB de manière allostérique, garantissant ainsi une faible activité GAP à ce pôle. Ces découvertes dévoilent les principes de conception d’un système de polarité avant-arrière commutable.

La polarité cellulaire avec la localisation asymétrique des protéines dans l'espace cellulaire est omniprésente et fondamentale pour de nombreuses fonctions cellulaires, notamment la croissance et la motilité1,2,3. Néanmoins, la façon dont la polarité émerge à l’échelle cellulaire à partir des interactions protéine-protéine locales et comment elle est contrôlée dynamiquement est mal comprise. Les régulateurs de polarité sont souvent connectés pour générer des réseaux incluant une rétroaction positive, une rétroaction négative et/ou une inhibition mutuelle2,4,5,6,7. Dans la régulation transcriptionnelle, il est bien établi que différentes conceptions de circuits de régulation peuvent aboutir à des résultats fonctionnellement équivalents, par exemple une régulation double négative est fonctionnellement équivalente à une régulation double positive8. De même, les réseaux de régulation de polarité ayant des résultats fonctionnellement équivalents peuvent avoir des conceptions différentes, ce qui soulève la question de savoir pourquoi une conception de réseau particulière a été sélectionnée.

Un thème récurrent dans les systèmes de régulation de polarité est la localisation de la forme active liée au GTP d'une petite GTPase en un seul emplacement intracellulaire6,7,9,10,11,12. La GTPase, à son tour, interagit avec les effecteurs en aval pour mettre en œuvre une réponse spécifique. Ces GTPases sont des commutateurs moléculaires qui alternent entre une conformation inactive liée au GDP et une conformation active liée au GTP13. Le cycle d'activation/désactivation est régulé par un facteur d'échange guanine-nucléotide (GEF) apparenté, qui facilite l'échange de PIB contre du GTP, et par une protéine activatrice de la GTPase (GAP), qui stimule la faible activité intrinsèque de la GTPase14. Deux systèmes bien étudiés expérimentalement et théoriquement illustrent comment des réseaux de régulation de polarité de conception différente peuvent aboutir à des résultats équivalents. Chez Saccharomyces cerevisiae dépourvu de la petite GTPase Rsr1, l'emplacement du site du bourgeon unique dépend de l'endroit où la GTPase Cdc42 forme spontanément un seul amas sur la membrane. Le réseau de régulation responsable se concentre sur au moins un retour positif impliquant directement le Cdc424,9. En bref, Cdc42-GTP forme spontanément un cluster sur la membrane puis recrute un complexe incluant le GEF Cdc249. Étant donné que Cdc24 active Cdc42 supplémentaire, le recrutement de Cdc24 stimule l'accumulation de Cdc42-GTP supplémentaire, fermant ainsi la rétroaction positive9. Les GAP Cdc42 inhibent la croissance des clusters Cdc42 et peuvent faire partie d'une rétroaction négative9,15,16. Dans le système alternatif, la migration unidirectionnelle des cellules en forme de bâtonnet de la bactérie Myxococcus xanthus dépend de la localisation de la GTPase MglA au niveau du pôle avant principal. Dans ce cas, la rétroaction positive n’implique pas MglA mais plutôt le GAP MglB et l’échafaudage RomR17. En fin de compte, ces deux protéines établissent un pôle arrière en retard avec une activité GAP élevée, ne laissant que le pôle opposé libre de recruter MglA-GTP17. Ainsi, les deux systèmes génèrent un seul cluster Cdc42/MglA. Ici, nous nous concentrons sur la base mécanistique de l'établissement de la polarité chez M. xanthus et sur les propriétés fonctionnelles conférées par le réseau sous-jacent par rapport au circuit qui provoque la formation du cluster Cdc42.